Código do Trabalho: 23

Categoria: Relato de Caso

Instituição de Ensino: HOSPITAL REGIONAL HANS DIETER SCHMIDT

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Título:
COMO INTERPRETAR VARIANTES DE SIGNIFICADO INCERTO NA AVALIAÇÃO GENÉTICA DE PACIENTES COM CARDIOMIOPATIA HIPERTRÓFICA?

Autores:
LUIZ CARLOS DA SILVA FILHO , KÁRILA SCARDUELLI LUCIANO, RITA DE CASSIA SANTOS FIGUEIREDO, RAFAEL LOUISE SALES, GABRIELA DE AZEVEDO KASPER MARTINS , BEATRIZ VIEIRA ROCA, RICARDO FELIPE RAMOS, TAMIRES ALMEIDA MORAES, RAFAEL DE MARCH RONSONI

Tema Livre:
Introdução: A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) é a doença cardíaca genética mais comum, caracterizada por hipertrofia ventricular esquerda inexplicada podendo cursar com sintomas de dispnéia ou morte súbita. A identificação de mutação patogênica no teste genético (TG) permite sobretudo o rastreamento em cascata, minimizando o seguimento desnecessário de familiares sem o fenótipo ao longo dos anos. Como os painéis de TG na CMH estão cada vez mais sendo usados, variantes de significado incerto (VUS) são encontradas, levando a desafios de interpretação. Relato de caso: 1) Caso índice (CI): feminina, 20 anos, dispnéia classe III, ecocardiograma (eco) com septo 21 mm e gradiente intraventricular (GIV) 118 mmHg. Submetida a miectomia com melhora sintomática. TG com avaliação de 19 genes responsáveis por CMH sarcoméricas e não sarcoméricas com presença de mutação no gene TNNT2 c.311C>A (p.Ala104Glu) de significado incerto em 16/11/2022. 2) Mãe do CI: 48 anos, assintomática, septo 25 mm sem GIV. Oferecido expansão de painel com 168 genes a fim de avaliar mutações patogênicas raras responsáveis por CMH: resultado mutação no gene TNNT2 c.311C>A (p.Ala104Glu) de significado incerto. 3) Irmão do CI: 24 anos, septo 23 mm, GIV 98 mmHg, dispnéia classe II. 4) Irmã do CI 22 anos, septo 16 mm, sem GIV. 5) Irmã do CI 18 anos, assintomática, eco normal. Em 30/11/2022 houve reclassificação nesta variante passando para provavelmente patogênica - positiva. Paciente 5 submetida a TG em cascata, sendo negativo. Conclusões: Dentre as mutações genéticas conhecidas responsáveis pela CMH, mutações no gene TNNT2 estão entre as mais prevalentes relacionadas ao fenótipo, entretanto apenas quando patogênicas ou provavelmente patogênicas podem ser consideradas positivas na avaliação genética desses pacientes e, portanto, correlacionar fenótipo-genótipo. A determinação da patogenicidade normalmente envolve reunir informações sobre a mutação específica, que incluem a substituição de aminoácidos, se está em um local conservado entre as espécies, se resulta em uma mudança funcional significativa na proteína, se está ausente ou rara na população geral. Os dados de co-segregação entre famílias também são importantes – como relatado em nosso caso – embora essa informação não esteja disponível no momento do primeiro teste do caso índice. Genes raros patogênicos podem não estar incluídos em um painel genético menor, por isso é inadequado afirmar que uma VUS é responsável pelo fenótipo, por mais que esteja presente em um gene ligado à doença. Além disso, é importante ressaltar que a determinação incorreta da patogenicidade pode levar à inclusão ou exclusão inadequada de membros da família assintomáticos da vigilância clínica. Dado o rápido crescimento da informação genética disponível na doença e nas populações normais, a reavaliação periódica das mutações que podem mudar sua categoria de benigna, VUS, provavelmente patogênica e patogênica, é essencial no aconselhamento genético da CMH.

Palavras Chave:
CARDIOMIOPATIA HIPERTRÓFICA, TESTES GENÉTICOS, MUTAÇÃO

Referências:
1-Das K J, Ingles J, Bagnall RD, et al. Determining pathogenicity of genetic variants in hypertrophic cardiomyopathy: importance of periodic reassessment. Genet Med 2014; 16(4): 286-93. 2-Ingles J, Goldstein J, Thaxton C, et al. Evaluating the Clinical Validity of Hypertrophic Cardiomyopathy Genes. Circ Genom Precis Med 2019 Feb; 12(2): 57-64.

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